Девиантное поведение / Родимые пятна, родинки и меланома / Эндометриоз / Ожирение. Снижение веса / Обмен веществ и энергии

Моксифлоксацин – фторхинолон нового поколения с широким спектром активности

* Отозван с рынка. ** На стадии клинических испытаний.

Дальнейшие модификации химической структуры привели к появлению соединений, активных и в отношении анаэробов. Однако многие из вновь разработанных препаратов не достигли пациентов или были быстро отозваны с рынка вследствие развития тяжелых нежелательных реакций. Одним из новых препаратов, который стал успешно применяться, явился моксифлоксацин – представитель IV поколения фторхинолонов.

Наиболее важными в молекуле фторхинолонов, отвечающими за их антимикробные свойства, являются группы, занимающие позиции 1, 7 и 8. Циклопропиловая группа в положении 1 обеспечивает активность против грамотрицательных микроорганизмов (рис.1). Присоединение дополнительного кольца в позиции 7 придает высокую активность по отношению к грамположительной микрофлоре, включая пневмококки. Добавление в структуру молекулы метоксигруппы в положении 8 привело к повышению активности в отношении анаэробов без увеличения риска потенциальной фототоксичности [3].

1-Циклопропил-7[(S,S)-2,8-диаза-бицикло(4.3.0)-8-ил]-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты гидрохлорид

Рис. 1. Химическая структура моксифлоксацина [2]

Механизм действия

Моксифлоксацин, как и все фторхинолоны, действует бактерицидно благодаря ингибированию ферментов класса топоизомераз – ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV (рис.2). Эти ферменты выполняют строго определенные функции в процессе формирования пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации: ДНК-гираза катализирует расплетение (отрицательную суперспирализацию) нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъединении (декатенации) ковалентно-замкнутых кольцевых молекул ДНК. Ингибирование этих ферментов нарушает процессы роста и деления бактериальной клетки, что приводит к ее гибели.

Основной мишенью моксифлоксацина в грамположительных микроорганизмах преимущественно является топоизомераза IV, а в грамотрицательных – ДНК-гираза [4].

Рис. 2. Механизм действия моксифлоксацина

Механизмы резистентности

Развитие резистентности связано с мутациями в генах gyrA и gyrB (кодируют ДНК-гиразу), parC (grlA) и parE (grlB) – кодируют топоизомеразу IV, а также в гене norA (кодирует мембранные белки, которые участвуют в активном выбросе – эффлюксе – фторхинолонов из клетки) [5]. Высокий уровень резистентности возникает вследствие сочетания этих механизмов [6].

Мутации, возникающие в генах gyrA, gyrB, parC и parE, значительно меньше влияют на активность моксифлоксацина, чем других фторхинолонов. Например, мутации у S.aureus в генах, кодирующих топоизомеразы, меньше снижают активность моксифлоксацина, чем ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина, спарфлоксацина.

У Escherichia coli двойная мутация гена gyrA приводит к снижению IC50 1 норфлоксацина, ципрофлоксацина и спарфлоксацина по сравнению с таковой у немутировавшего типа более чем в 500 раз, в то время как для моксифлоксацина этот показатель не превышает 12 раз [7,8].

Эффлюкс (мутация в гене norA) значительно меньше влияет на активность гидрофобных препаратов, таких, как моксифлоксацин, по сравнению с таковой у гидрофильных препаратов, например у ципрофлоксацина [7].

Перейти на страницу: 1 2 3 4 5 6 7

Интересно знать

Обмен веществ и энергии
В живых организмах любой процесс сопровождается передачей энергии. Энергию определяют как способность совершать работу. Специальный раздел физики, который изучает свойства и превращения энергии в различных системах, называется термодинамикой. Под термодинамической системой понимают совокупность объектов, у ...

Аналитический обзор журнала «Здоровье»
Первый номер ежемесячного научно-популярного журнала «Здоровье» министерства здравоохранения СССР появился в январе 1955 года в Государственном издательстве медицинской литературы. Его редактором стал С. В. Курашов Одна из главнейших задач издания при его создании - стать "домашним врачом" чита ...

Разделы сайта